低(di)場(chang)核磁法鑒別(bie)藥物晶型(xing)

藥(yao)物晶型(xing)的研究(jiu)現(xian)狀(zhuang)

多晶型(xing)現(xian)象廣(guang)泛(fan)存在(zai)於(yu)固(gu)體(ti)化合(he)物中(zhong)，藥(yao)物多(duo)晶型(xing)會(hui)影(ying)響(xiang)固(gu)體(ti)藥物的產品(pin)質(zhi)量和(he)治療(liao)效(xiao)果,因此對於(yu)這方面(mian)的研究(jiu)逐(zhu)漸得(de)到(dao)國內外眾(zhong)多(duo)研究(jiu)者(zhe)的重視。現(xian)如今(jin),固(gu)體(ti)藥物的多晶型(xing)研(yan)究(jiu)己(ji)經成為新藥開(kai)發(fa)和(he)新藥報批(pi)過程中(zhong)的重要組成部分(fen)。藥(yao)物的晶型(xing)研(yan)究(jiu)在(zai)新藥研(yan)發(fa)中發揮(hui)著(zhe)重(zhong)要的角(jiao)色(se),被創(chuang)新藥研(yan)發(fa)公司(si)用來作為藥物提(ti)高(gao)成藥性、降(jiang)低(di)開發(fa)風險、保證產(chan)品(pin)質(zhi)量和(he)建(jian)立(li)有效(xiao)磚(zhuan)利(li)壁壘(lei)等(deng)的重要手段,甚(shen)至對(dui)藥(yao)物開(kai)發(fa)成敗(bai)起(qi)決定性作用。

固(gu)體(ti)藥物的多晶型(xing)現(xian)象

固(gu)體(ti)藥物壹(yi)般(ban)都具(ju)有多(duo)種(zhong)形(xing)態(tai),如多晶型(xing)、溶(rong)劑化物、共(gong)晶等(deng)。廣義(yi)上(shang)多(duo)晶型(xing)就(jiu)是(shi)壹(yi)種(zhong)物質(zhi)能(neng)以(yi)兩(liang)種(zhong)或兩(liang)種(zhong)以(yi)上(shang)不(bu)同的晶體(ti)結(jie)構存(cun)在的現(xian)象。固(gu)體(ti)藥物的形(xing)態(tai)可以(yi)分(fen)為(wei)晶態(tai)和(he)非晶態(tai),主要根據(ju)是其(qi)內部質(zhi)點(dian)(如(ru)原子(zi)、離子(zi)或(huo)分子)在結(jie)構中(zhong)排列方式(shi)的有序(xu)或(huo)無序(xu)。晶型(xing)不(bu)同可能(neng)會(hui)影(ying)響藥物在(zai)體(ti)內的溶(rong)出速(su)率(lv)和(he)吸(xi)收速(su)度(du),從而影(ying)響該藥物生物利(li)用度(du)、臨床療(liao)效(xiao)和(he)安(an)全(quan)性。

多晶型(xing)固(gu)體(ti)藥物對(dui)生物利(li)用度(du)有哪(na)些(xie)影(ying)響(xiang)？

藥(yao)物多(duo)晶型(xing)按(an)穩(wen)定性主要分為3種(zhong),即穩(wen)定型(xing)、亞(ya)穩(wen)型(xing)和(he)不(bu)穩定型(xing)。穩(wen)定型(xing)具(ju)有熵(shang)值(zhi)小(xiao),熔(rong)點(dian)高(gao),化學穩定性好(hao)等(deng)優點(dian),但(dan)是(shi)這(zhe)種(zhong)穩定性晶型(xing)的溶(rong)解(jie)度和(he)溶(rong)出速(su)率(lv)較(jiao)低(di),生物利(li)用度(du)差。不(bu)穩定型(xing)正好(hao)相反(fan),而介(jie)於(yu)兩者之間的亞(ya)穩(wen)型(xing)會(hui)隨著(zhe)貯(zhu)存(cun)時(shi)間會(hui)向穩(wen)定型(xing)轉變(bian)。固(gu)體(ti)藥物由(you)於(yu)樣品(pin)晶型(xing)的不(bu)同,其理化性質,如熔點(dian)、密(mi)度(du)、硬(ying)度(du)、晶體(ti)外形(xing)、制(zhi)劑的穩定性等(deng),均(jun)會發(fa)生顯著(zhu)變(bian)化。固(gu)體(ti)藥物因(yin)為(wei)多晶型(xing)自由(you)能(neng)之間差異(yi)與(yu)分(fen)子(zi)間作用力的不(bu)同,導致樣品(pin)溶(rong)解(jie)度、藥物溶(rong)出度和(he)生物利(li)用度(du)的不(bu)同,進而影(ying)響藥物吸(xi)收速(su)率(lv),使(shi)藥物的療(liao)效(xiao)發(fa)生變(bian)化。

低(di)場(chang)核磁法鑒別(bie)藥物晶型(xing)的原理：

結(jie)晶和(he)非結(jie)晶API的T1弛豫行為存在(zai)顯著(zhu)差異(yi)，測(ce)量T1弛豫時(shi)間是(shi)區(qu)分結(jie)晶態(tai)和(he)非晶態(tai)的有效(xiao)參(can)數(shu)。結(jie)晶形(xing)式(shi)的T1值大(da)於(yu)非結(jie)晶形(xing)式(shi)的T1值。弛豫時(shi)間和(he)旋轉相關(guan)時(shi)間之間的關(guan)系(xi)反(fan)映(ying)了(le)化合(he)物的分子(zi)運(yun)動性。壹般(ban)來說(shuo),在固(gu)態(tai)下,分子運(yun)動性越低(di),T1弛豫時(shi)間越長。使用時(shi)域核磁共(gong)振(zhen)觀察到(dao)的T1弛豫行為對於(yu)評估(gu)API粉(fen)末的結(jie)晶狀(zhuang)態(tai)非常有效(xiao)。

低(di)場(chang)核磁法鑒別(bie)藥物晶型(xing)的定性研究：

在特定的溫(wen)度下，晶型(xing)穩(wen)定的藥物，對(dui)應(ying)的T1弛豫時(shi)間基(ji)本保持不(bu)變(bian)。當發(fa)生晶型(xing)轉變(bian)時(shi)，時(shi)域核磁測(ce)得(de)的T1弛豫時(shi)間發(fa)生對應(ying)的變(bian)化。根(gen)據(ju)測(ce)定的T1弛豫行為,可以(yi)監測(ce)物理混合(he)物中(zhong)結(jie)晶專(zhuan)題(ti)與(yu)晶型(xing)轉變(bian)過程。

紐邁(mai)PQ001系列低(di)場(chang)核磁共(gong)振(zhen)分析儀