藥物(wu)晶(jing)型(xing)怎麽測？(低場核磁技(ji)術)

藥(yao)物(wu)晶(jing)型(xing)的研(yan)究現(xian)狀

多(duo)晶(jing)型(xing)現(xian)象(xiang)廣泛(fan)存在(zai)於(yu)固體(ti)化合(he)物(wu)中(zhong)，藥(yao)物(wu)多(duo)晶(jing)型(xing)會影(ying)響(xiang)固體(ti)藥(yao)物(wu)的(de)產(chan)品質(zhi)量(liang)和治療效果,因此對於(yu)這方(fang)面(mian)的(de)研(yan)究逐(zhu)漸(jian)得(de)到(dao)國(guo)內(nei)外(wai)眾多(duo)研(yan)究者(zhe)的重(zhong)視(shi)。現(xian)如(ru)今,固體(ti)藥(yao)物(wu)的(de)多(duo)晶(jing)型(xing)研究己經成為新藥開發和新藥報批過程中的重要組成部分(fen)。藥物(wu)的(de)晶(jing)型(xing)研究在(zai)新(xin)藥研(yan)發中發揮著(zhe)重要的(de)角色,被(bei)創新藥研發公司用(yong)來作為(wei)藥物(wu)提(ti)高成藥性、降低開發風(feng)險(xian)、保(bao)證(zheng)產(chan)品質(zhi)量(liang)和建(jian)立有效磚利(li)壁(bi)壘(lei)等(deng)的(de)重(zhong)要手(shou)段,甚至(zhi)對藥(yao)物(wu)開發成敗起決定性作用(yong)。

固體(ti)藥(yao)物(wu)的(de)多(duo)晶(jing)型(xing)現(xian)象(xiang)

固體(ti)藥(yao)物(wu)壹(yi)般(ban)都(dou)具(ju)有多(duo)種(zhong)形(xing)態(tai),如(ru)多(duo)晶(jing)型(xing)、溶劑化物(wu)、共晶等(deng)。廣義(yi)上(shang)多(duo)晶(jing)型(xing)就是(shi)壹(yi)種(zhong)物(wu)質(zhi)能(neng)以兩(liang)種或兩(liang)種以上(shang)不同(tong)的(de)晶體(ti)結(jie)構存在(zai)的(de)現(xian)象(xiang)。固體(ti)藥(yao)物(wu)的(de)形(xing)態(tai)可以分(fen)為晶(jing)態(tai)和非晶(jing)態(tai),主要根據是(shi)其(qi)內部質(zhi)點(如(ru)原(yuan)子(zi)、離子(zi)或分(fen)子(zi))在結(jie)構中(zhong)排(pai)列(lie)方(fang)式(shi)的(de)有序或無(wu)序。晶(jing)型(xing)不同(tong)可(ke)能(neng)會(hui)影(ying)響(xiang)藥物(wu)在(zai)體(ti)內(nei)的溶出(chu)速(su)率和吸收(shou)速(su)度,從(cong)而(er)影(ying)響(xiang)該(gai)藥物(wu)生(sheng)物(wu)利(li)用(yong)度(du)、臨(lin)床療效和安全性。

多(duo)晶(jing)型(xing)固體(ti)藥(yao)物(wu)對生(sheng)物(wu)利(li)用(yong)度(du)有哪些影(ying)響(xiang)？

藥物(wu)多(duo)晶(jing)型(xing)按穩(wen)定(ding)性主要分(fen)為3種(zhong),即穩(wen)定(ding)型(xing)、亞穩(wen)型(xing)和不穩(wen)定(ding)型(xing)。穩(wen)定(ding)型(xing)具(ju)有熵(shang)值(zhi)小(xiao),熔(rong)點(dian)高,化學穩(wen)定(ding)性好等(deng)優(you)點(dian),但(dan)是(shi)這種(zhong)穩(wen)定(ding)性晶型(xing)的溶解(jie)度和溶出(chu)速(su)率較(jiao)低,生(sheng)物(wu)利(li)用(yong)度(du)差。不穩(wen)定(ding)型(xing)正好相反,而(er)介於兩(liang)者(zhe)之間(jian)的亞(ya)穩(wen)型(xing)會隨(sui)著(zhe)貯存時(shi)間(jian)會向(xiang)穩(wen)定(ding)型(xing)轉變(bian)。固體(ti)藥(yao)物(wu)由(you)於(yu)樣品晶型(xing)的不同(tong),其(qi)理化性質(zhi),如(ru)熔(rong)點(dian)、密(mi)度(du)、硬度、晶(jing)體(ti)外(wai)形(xing)、制劑的(de)穩(wen)定(ding)性等(deng),均會發生(sheng)顯著(zhu)變(bian)化。固體(ti)藥(yao)物(wu)因為多(duo)晶(jing)型(xing)自由(you)能(neng)之(zhi)間(jian)差異與分(fen)子(zi)間(jian)作用(yong)力(li)的(de)不同(tong),導(dao)致(zhi)樣品溶解(jie)度、藥(yao)物(wu)溶出(chu)度和生(sheng)物(wu)利(li)用(yong)度(du)的(de)不同(tong),進(jin)而(er)影(ying)響(xiang)藥物(wu)吸(xi)收(shou)速(su)率,使藥物(wu)的(de)療效發生(sheng)變(bian)化。

低場核磁技(ji)術測試藥物(wu)晶(jing)型(xing)的原(yuan)理：

結(jie)晶和非結(jie)晶API的(de)T1弛豫行(xing)為存在(zai)顯(xian)著(zhu)差異，測量(liang)T1弛(chi)豫時(shi)間(jian)是(shi)區(qu)分(fen)結(jie)晶態(tai)和非晶(jing)態(tai)的有效參(can)數。結(jie)晶形(xing)式的(de)T1值(zhi)大於(yu)非結(jie)晶形(xing)式的(de)T1值(zhi)。弛(chi)豫時(shi)間(jian)和旋(xuan)轉(zhuan)相關時(shi)間(jian)之間(jian)的關系(xi)反映了(le)化合(he)物(wu)的(de)分(fen)子(zi)運(yun)動(dong)性。壹(yi)般(ban)來說(shuo),在(zai)固態(tai)下,分(fen)子(zi)運(yun)動(dong)性越低,T1弛豫時(shi)間(jian)越長。使用時(shi)域核(he)磁共振觀(guan)察(cha)到(dao)的(de)T1弛(chi)豫行(xing)為對於(yu)評估API粉(fen)末的(de)結(jie)晶狀態(tai)非常(chang)有效。

低場核磁技(ji)術用(yong)於(yu)藥物(wu)晶(jing)型(xing)的定(ding)性研究：

在(zai)特(te)定的(de)溫度(du)下，晶(jing)型(xing)穩(wen)定(ding)的(de)藥(yao)物(wu)，對應(ying)的(de)T1弛(chi)豫時(shi)間(jian)基本保(bao)持(chi)不變(bian)。當(dang)發生(sheng)晶型(xing)轉變(bian)時(shi)，時域(yu)核(he)磁測得(de)的T1弛豫時(shi)間(jian)發生(sheng)對應(ying)的(de)變(bian)化。根據測定的(de)T1弛(chi)豫行(xing)為,可以監測物(wu)理(li)混(hun)合(he)物(wu)中(zhong)結(jie)晶專題與晶(jing)型(xing)轉變(bian)過(guo)程。

紐(niu)邁(mai)PQ001系(xi)列(lie)低場核磁共振分(fen)析儀(yi)