低(di)場核磁(ci)法用(yong)於晶(jing)型藥(yao)物研(yan)究

晶型藥(yao)物的(de)研(yan)究現(xian)狀

多晶(jing)型現(xian)象(xiang)廣(guang)泛(fan)存(cun)在於(yu)固(gu)體(ti)化合(he)物中(zhong)，藥(yao)物多(duo)晶(jing)型(xing)會影響(xiang)固(gu)體(ti)藥(yao)物的(de)產(chan)品質(zhi)量和(he)治療(liao)效果(guo),因此對(dui)於(yu)這方(fang)面(mian)的(de)研(yan)究逐漸得到國(guo)內外(wai)眾(zhong)多(duo)研(yan)究者(zhe)的(de)重視(shi)。現(xian)如(ru)今,固(gu)體(ti)藥(yao)物的(de)多(duo)晶(jing)型研(yan)究己經(jing)成(cheng)為新(xin)藥開發(fa)和(he)新(xin)藥報批(pi)過(guo)程(cheng)中的重要(yao)組(zu)成(cheng)部分(fen)。藥(yao)物的(de)晶(jing)型(xing)研(yan)究在新(xin)藥研(yan)發(fa)中發(fa)揮著(zhe)重(zhong)要(yao)的(de)角色,被(bei)創新(xin)藥研(yan)發(fa)公司用來(lai)作(zuo)為藥(yao)物提(ti)高成(cheng)藥性、降低(di)開發(fa)風(feng)險、保證產品質(zhi)量和(he)建立有(you)效磚利壁壘等(deng)的(de)重要(yao)手段,甚至(zhi)對(dui)藥(yao)物開發(fa)成(cheng)敗起(qi)決(jue)定性作(zuo)用。

固(gu)體(ti)藥(yao)物的(de)多(duo)晶(jing)型現(xian)象(xiang)

固(gu)體(ti)藥(yao)物壹(yi)般(ban)都(dou)具有(you)多(duo)種(zhong)形(xing)態,如多晶(jing)型(xing)、溶(rong)劑化物、共(gong)晶(jing)等(deng)。廣(guang)義(yi)上(shang)多晶(jing)型就(jiu)是(shi)壹種(zhong)物質(zhi)能以(yi)兩種(zhong)或(huo)兩種(zhong)以(yi)上(shang)不同(tong)的晶體(ti)結(jie)構存(cun)在的(de)現(xian)象(xiang)。固(gu)體(ti)藥(yao)物的(de)形(xing)態(tai)可以(yi)分為晶(jing)態(tai)和(he)非晶(jing)態(tai),主(zhu)要(yao)根據是其內部質(zhi)點(dian)(如(ru)原(yuan)子(zi)、離(li)子(zi)或(huo)分子(zi))在(zai)結(jie)構中排列方(fang)式的有(you)序或(huo)無序。晶型(xing)不(bu)同可能會影響(xiang)藥(yao)物在(zai)體(ti)內的溶(rong)出速(su)率(lv)和(he)吸收速(su)度,從(cong)而(er)影響(xiang)該(gai)藥(yao)物生物利用(yong)度(du)、臨床(chuang)療效和(he)安全(quan)性。

多晶型(xing)固(gu)體(ti)藥(yao)物對(dui)生物利用(yong)度(du)有(you)哪些(xie)影響(xiang)？

藥(yao)物多(duo)晶(jing)型(xing)按穩定性主(zhu)要(yao)分(fen)為3種(zhong),即(ji)穩定型(xing)、亞穩型(xing)和(he)不穩(wen)定型(xing)。穩定型(xing)具有(you)熵(shang)值(zhi)小,熔點(dian)高,化學(xue)穩定性好(hao)等(deng)優(you)點(dian),但(dan)是這種(zhong)穩(wen)定性晶型的(de)溶(rong)解(jie)度和(he)溶(rong)出速(su)率(lv)較低(di),生物利用(yong)度(du)差。不(bu)穩定型(xing)正好(hao)相反(fan),而(er)介(jie)於(yu)兩(liang)者(zhe)之(zhi)間(jian)的(de)亞(ya)穩(wen)型會隨(sui)著(zhe)貯存(cun)時(shi)間(jian)會(hui)向(xiang)穩(wen)定型(xing)轉變。固(gu)體(ti)藥(yao)物由(you)於(yu)樣(yang)品晶(jing)型的(de)不同(tong),其理化性質,如熔點(dian)、密(mi)度、硬(ying)度(du)、晶體(ti)外(wai)形、制(zhi)劑的穩(wen)定性等(deng),均(jun)會發(fa)生顯著變(bian)化。固(gu)體(ti)藥(yao)物因為多(duo)晶(jing)型自由能之(zhi)間(jian)差(cha)異與分子(zi)間(jian)作(zuo)用力(li)的不(bu)同,導致(zhi)樣(yang)品溶(rong)解(jie)度、藥物溶(rong)出度和(he)生物利用(yong)度(du)的不(bu)同,進而(er)影響(xiang)藥(yao)物吸(xi)收速(su)率(lv),使藥物的(de)療(liao)效發(fa)生變(bian)化。

低(di)場核磁(ci)法用(yong)於晶(jing)型藥(yao)物研(yan)究的原(yuan)理：

結(jie)晶(jing)和(he)非結(jie)晶(jing)API的(de)T1弛(chi)豫(yu)行為存(cun)在顯著差(cha)異，測量T1弛豫(yu)時(shi)間(jian)是(shi)區(qu)分(fen)結(jie)晶(jing)態(tai)和(he)非晶(jing)態(tai)的(de)有(you)效參數(shu)。結(jie)晶(jing)形(xing)式(shi)的T1值(zhi)大於(yu)非結(jie)晶(jing)形(xing)式(shi)的T1值(zhi)。大家(jia)都知道,弛豫(yu)時(shi)間(jian)和(he)旋(xuan)轉相(xiang)關(guan)時(shi)間(jian)之(zhi)間(jian)的(de)關(guan)系(xi)反映了化合(he)物的(de)分(fen)子(zi)運動(dong)性。壹般來(lai)說(shuo),在(zai)固(gu)態(tai)下(xia),分(fen)子(zi)運動(dong)性越(yue)低(di),T1弛豫(yu)時(shi)間(jian)越(yue)長(chang)。使用時(shi)域核磁(ci)共(gong)振(zhen)觀(guan)察到的T1弛(chi)豫(yu)行為對(dui)於(yu)評(ping)估(gu)API粉(fen)末(mo)的結(jie)晶(jing)狀態非(fei)常(chang)有(you)效。

低(di)場核磁(ci)法用(yong)於晶(jing)型藥(yao)物研(yan)究的定性研(yan)究：

在特定的(de)溫度下(xia)，晶(jing)型(xing)穩定的(de)藥物，對(dui)應(ying)的(de)T1弛(chi)豫(yu)時(shi)間(jian)基(ji)本(ben)保持(chi)不(bu)變(bian)。當(dang)發(fa)生晶(jing)型轉(zhuan)變時(shi)，時(shi)域核磁(ci)測得的T1弛豫(yu)時(shi)間(jian)發(fa)生對(dui)應(ying)的(de)變(bian)化。根據測定的(de)T1弛豫(yu)行為,可(ke)以(yi)監測物理混(hun)合(he)物中(zhong)結(jie)晶(jing)專(zhuan)題(ti)與晶(jing)型轉變過(guo)程(cheng)。

紐邁PQ001系(xi)列低(di)場核磁(ci)共(gong)振(zhen)分(fen)析儀